Akdeniz ******larının, Roma deniz ticaretine ağır darbeler vurmasından ötürü, Roma buraya güçlü bir ordu göndermiştir. Romalılar ilk savaşta başarılı olamamışlar, Pompeus'un emrine bütün eyalet kuvvetleri verilmiş ve bunlara 500 savaş gemisi de katılmıştır. Romalılar ******ların kalelerini ele geçirmiş ve böylece Kilikya bölgesi Roma İmparatorluğu'nun topraklarına katılmıştır. İmparator Hadrianus MS.120-135 yıllarında Adana'ya önem vermiş ve burasını önemli bir ticaret merkezi haline getirmiştir. MS.395'de Roma'nın ikiye ayrılmasından sonra Adana, Doğu Roma'nın yönetimine girmiş, İmparator Iustinianus (527-565) zamanında şehir imar edilmiş, köprüler, kemerler ve su yolları, hamamlar yapılmıştır.
MS.VII.yüzyılın ortalarında Arap akınlarının Anadolu'ya yönelmesinden sonra, Emevi halifesi Abdülmelik (685-705) şehri ele geçirmiş ve İslâm kültürünün kökleşmesinde etkili olmuştur. MS.XII.yüzyılda şehir Haçlılar tarafından istilâ edilmiş, zaman zaman Bizans ile Kilikya'daki Ermeni Prensliği arasında el değiştirmiştir. MS.XIII.yüzyılda Memlûklular Ermeni Prensliğini ortadan kaldırmış, Horasan'dan gelen oğuzların Yüreğir boyundan Ramazanoğulları Adana'ya yerleşmiştir. Ramazanoğulları Beyliği Osmanlı İmparatorluğu ile Mısır'ın Kölemen sultanları arasında sıkışıp kalmıştır